Leonard Hofstadter y Sheldon Cooper son dos físicos brillantes que trabajan en Cal Tech en Pasadena, California. Son colegas, mejores amigos y compañeros de piso. También están el ingeniero mecánico Howard Wolowitz y el astrofísico Rajesh Koothrappali, colegas y amigos de Cal Tech. El cuarteto gasta la mayor parte del tiempo trabajando en sus proyectos individuales, jugando videojuegos, viendo series y películas de ciencia ficción o leyendo comics. Cuando Penny, una preciosa mujer y aspirante a actriz se traslada al apartamento de enfrente, Leonard tiene otra aspiración en la vida, conseguir que Penny sea su novia....